JOD 2017 – Kastračně rezistentní karcinom prostaty

12. - 14. 10. 2017

  • Terapie kastračně rezistentního karcinomu prostaty
  • Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA

V poslední době se díky možnosti používat nové preparáty posunuly léčebné výsledky pro muže, kteří jsou postiženi kastračně rezistentním karcinomem prostaty. V současné době u asymptomatického kastračně rezistentního metastatického onemocnění už můžeme použít nové preparáty, kterými jsou abirateron, enzalutamid a radium 223. Poté můžeme vyčerpat chemoterapie a po ní můžeme ještě využít postchemo indikaci. Podmínkou stanovení kastračně rezistentního karcinomu prostaty, podle nových urologických guidelines, už není sekundární hormonální manipulace a kastračně rezistentní metastatický pacient může ihned po selhání první linie androgen deprivační terapie dostat léky nové generace. Ve studii fázi 2 porovnání účinnosti enzalutamidu a bicalutamidu po selhání androgen deprivační terapie konvenčními antiandrogeny, bylo zkoumáno, zda podávat nebo začít rovnou s ARTA terapií. Kritéria byla kastračně rezistentní metastatický karcinom, s více jak 2 kostními lézemi, postižení měkkých tkání, uzlinové postižení nebo progrese PSA podle RECIST kritérií. Ve výsledcích je vidět, že došlo ke 49% snížení rizika radiografické progrese. Aktuální definice kastračně rezistentního karcinomu prostaty podle urologických guidelines z roku 2017 je, že kastračně rezistentní karcinom je definován kastračními hladinami testosteronu a jedním z následujících kritérií. Buď biochemická progrese, což jsou tři po sobě jdoucí vzestupy PSA, při PSA větším než 2, v odstupu minimálně jednoho týdne a výsledné zvýšení je o více než 50% nad nadir nebo radiologická progrese, výskyt dvou nebo více kostních lézích nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST. To stačí pro určení kastračně rezistentního karcinomu prostaty a iniciaci léčby ARTA preparáty. Přibližně 20 % pacientů, kteří jsou na androgen deprivační terapii, přichází do stádia kastračně rezistentního a nemají prokázané metastatické postižení. Pokud je pacient M0 a symptomatický měl by být velice pečlivě vyšetřen zobrazovacími metodami. Pacienti, kteří jsou na androgen deprivační terapii, tak do kastračně rezistentního metastatického stádia přichází během dvou až tří let u nemetastatického je doba delší. U nemocných by se mělo být PSA monitorovat pravidelně v intervalech 3 až 6 měsíců a radiografické vyšetření by mělo být indikováno podle PSA dynamiky a symptomatologie nemocného. Cílem je včas identifikovat nemocného s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, protože mu můžeme včas nasadit léčbu, která mu zásadně prodlouží přežití a má dobrý bezpečnostní profil. ARTA umožní léčit pacienta dříve, než jsme mohli docetaxelem a to už i u asymptomatického onemocnění.

  • Využití radioizotopů v léčbě skeletových generalizací karcinomu prostaty
  • MUDr. Aleš Chodacki

Léčba přípravkem Xofigo byla zavedena již před několika lety a na oddělení nukleární medicíny s touto metodou umějí pracovat. Česká republika zaujímá předposlední místo mezi zeměmi v Evropě a například při porovnání se Slovenskem bychom měli mít třikrát více pacientů nasazených na Xofigu. Za tři a půl roku, kdy došlo k úhradě Xofiga bylo nasazeno 143 nových pacientů. To je velice špatné číslo, co se týká Evropy i našich pacientů. Za poslední období se zlepšila skutečnost, že pacienti nekončí léčbu již po první nebo druhé injekci. Průměrný počet dávek, které pacienti obdrželi v ČR je 4,9. Optimum je šest dávek, ale na poli onkologie dosáhnout takových čísel je velice obtížné a vyžaduje velmi pečlivý výběr pacienta pro tento léčivý přípravek. Indikační kritéria pro léčbu Xofigem jsou daná a někteří pacienti, kteří by byli vhodní pro tuto léčbu, na ní nedosáhnou. Hlavně ze začátku bylo problémem, že pacienti nebyli vyšetřování vhodnou zobrazovací radionuklidovou metodou, ale indikace byla stanovena na základě CT vyšetření. To není správně, metoda CT není schopna posoudit viabilitu ložisek, k tomu je určena scintigrafie skeletu nebo PET/CT s pomocí fluorocholinu. Pacient vhodný pro Xofigo musí být symptomatický, nesmí mít viscerální metastázy a maligní lymfadenopatie větší než tři centimetry. Problematickou věcí je, že pacient by měl být předléčen docetaxelem nebo by se mělo jedna o pacienta, u něhož by léčba byla neúčinná nebo nevhodná. Pacient dostává celkem šest injekcí. Je velmi žádoucí vybrat správného pacienta, pro kterého je Xofigo vhodné. V řadě případů dochází k nasazení léčby pozdě. Aby byla léčba efektivní, je nutné ji zvážit ihned po ukončení léčby docetaxelem. Závěrem lze říci, že indikační kritéria použití Radia 223, jsou stará již 14 let a jistě by si zasloužila obnovit.

  • Docetaxel v terapii pacientů s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty
  • MUDr. Nikol Rušarová

Studie CHAARTED randomizovala 790 pacientů s hormonálně senzitivním karcinomem prostaty do dvou ramen, kde první rameno byli pacienti s hormonální terapií a v druhém rameni byli pacienti, kteří dostávali jak hormonální léčbu tak docetaxel. Medián sledování byl 28,9 měsíce, z celkového počtu 397 pacientů, celkem 86 % dokončilo 6 cyklů chemoterapie. Z této studie vyplynulo, že přidání docetaxelu k hormonální léčbě vedlo k prodloužení celkového přežití a to o 13,6 měsíců. Prodloužila se i doba do vzniku kastračně rezistentního karcinomu prostaty a to o 8,5 měsíce a doba do klinické progrese o 13,2 měsíce. Největší benefit z léčby měli pacienti, kteří měli high volum onemocnění, charakterizované přítomností viscerálních metastáz nebo 4 a více kostních metastáz. U těchto pacientů bylo prodloužení přežití až 17 měsíců. Kombinace docetaxelu s hormonální terapií vede tedy k lepší kontrole onemocnění a nejen prodloužení doby celkového přežití, ale i doby do vzniku kastračně rezistentního karcinomu prostaty a i prodloužení doby do progrese. Druhou zmíněnou studií je studie STAMPEDE, kde bylo randomizováno celkem 3000 tisíce pacientů do čtyř ramen. Medián sledování pacientů byl 43 měsíců a i zde došlo k prodloužení celkového přežití, avšak neprokázal se vliv přidání kyseliny zoledronové k docetaxelu a hormonální terapii. V našem souboru pacientů jsme měli 11 pacientů s mediánem věku 67 let, rozmezí bylo mezi 43 až 74 lety. Gleason score 8 až 10. Naši pacienti dostávali standardně docetaxel v dávce 75mg s hormonální terapií a na základě studie CHAARTED jsme vybírali pacienty s high volum onemocněním. Tato léčba je v ČR off label, je možné ji podat pouze v klinické studii, jak jsme si i my ověřili, je důležitá compliance pacienta. Je nutné pacienta informovat, vysvětlit mu všechny léčebné možnosti a účinky a léčby, aby v případě komplikací ihned vyhledal lékaře. Vzhledem k tomu, že soubor i data jsou relativně malá, nejde se k nim vyjádřit, ale zatím se tato léčba jeví jako bezpečná, 73 % pacientů dokončilo léčbu a nežádoucí účinky se dají dobře zvládnout, pokud jsou včas zachyceny.

  • Sekvence docetaxel-kabazitaxel-enzalutamid versus docetaxel-enzalutamid u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty
  • MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Od roku 2010 se významně rozšířili možnosti léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty ovšem stále se hledá optimální sekvence léčby. Kladli jsme si otázku, zda je lepší trojsekvence docetaxel-kabazitaxel-enzalutamid nebo jen dvoj sekvence docetaxel-enzalutamid. Celkem jsme zhodnotili retrospektivně 35 pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s trojsekvencí a s dvojsekvencí 11 pacientů. Pacienti s trojsekvencí byli mladšího věku, s relativně vyšším zastoupením kostních metastáz a v lepším výkonnostním stavu, vyšším Gleason score a kratší dobou hormonální léčby. Zda byl pacient zařazen do troj nebo dvoj sekvence, bylo limitováno úhradovou vyhláškou, protože kabazitaxel byl indikován pouze u pacientů, u kterých došlo k progresi na docetaxelu v průběhu terapie nebo do tří měsíců od ukončení léčby docetaxelem. Toto už dnes neplatí. Dobu přežití jsme definovali jako dobu od zahájení léčby docetaxelem do doby úmrtí nebo do poslední kontroly pacientů. V trojsekvenci byl medián pro docetaxel 7,5 cyklu, pro kabazitaxel byl medián 10 cyklů, enzalutamid medián 6,8 měsíce. Ve druhé sekvenci byl medián počtu cyklů docetaxelu kratší pouze 6,5 a medián enzalutamidu naopak delší o téměř osm měsíců. V léčbě dominovala toxicita prvního a druhého stupně. Co se týče celkového přežití, tak medián vyšel statisticky bez rozdílu 28,8 měsíce pro trojsekvenci versus 28,4 měsíce pro dvojsekvenci. Z výsledků vyšlo, že pacienti léčení trojsekvencí měli horší prognostické znaky. Byli to mladší pacienti, s vyšším PSA, vyšším zastoupením viscerálních metastáz, kratší dobou předchozí hormonální léčby a dále zde byli léčeni pacienti progredující při léčbě docetaxelem, což u dvojsekvence neplatilo. Kabazitaxel tedy má zastoupení u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem.

  • Paclitaxel v kombinaci s karboplatinou v terapii kastračně refrakterního karcinomu prostaty po selhání chemoterapie docetaxelem
  • MUDr. Hana Študentová

Současné možnosti použití léčiv se odvíjí od odpovědi na androgen deprivační terapii, jaký je celkový stav pacienta, zda má přítomny symptomy onemocnění a na základě těchto faktů se rozhodujeme, zda dáme pacientovi ARTA nebo chemoterapii. Faktorem, který komplikuje léčbu pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty zaměřenou na androgenní receptor je, že část pacientů léčených ARTA preparáty na léčbu hned od zahájení neodpovídá a jsou primárně rezistentní na léčbu. V současné době není žádná možnost, jak tyto pacienty identifikovat. Léčba se na začátku odvíjí od jejich odpovědi na androgen deprivační terapii, výkonnostní stav a přítomnost symptomů, kdy vybereme buď ARTA preparáty, nebo chemoterapii a v léčbě pokračujeme do progrese onemocnění. Po setkání expertů v St. Galen vyšlo doporučení pro pacienty, u kterých došlo k selhání předchozí léčby chemoterapií docetaxelem a 96 % expertů odpovědělo, že by podalo chemoterapii založenou na karboplatině. V našem souboru jsme tuto léčbu podali 19 pacientům. Byli to pacienti, u kterých došlo k selhání léčby docetaxelem, 3/4 byli předléčeni ARTA preparáty a 58 % bylo předléčeno cabazitaxelem. Byl jim podáván paclitaxel v dávce 90 mg/m2 v kombinaci s karboplatinou. Věkový medián byl 67 let, performance status 0 nebo 1 a, Gleason score 9, délka odpovědi na androgen deprivační léčbu medián 23 měsíců. 42 % pacientů bylo v době diagnózy metastatických, všichni měli kostní metastázy a v době zahájení léčby paclitaxelem mělo 26 % viscerální metastázy. Celkem 57 % pacientů absolvovalo 7 a více cyklů chemoterapie, 8 pacientů pouze 1 až 3 cykly. PSA u 33 % pacientů pokleslo o více jak 30 % a 3 pacienti měli pokles PSA více jak 50 %. Medián celkového přežití byl 4 měsíce. Léčebná tolerance byla dobrá. Paclitaxel v kombinaci s karboplatinou u vysoce předléčených pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty je dobře tolerovaný režim s odpovědí PSA a klinickým benefitem u pečlivě vybraných pacientů a může být přijatelným řešením pro velmi pokročilé nemocné.

JOD 2017 – Systémová léčba karcinomu prostaty

  • Systémová léčba lokalizovaného karcinomu prostaty
  • Prof. MUDr. Bohuslav Melichar Ph.D.

Systémová léčba obnáší chemoterapii a cílenou léčbu včetně léčby hormonální. Karcinom prostaty má jako onemocnění řadu specifik, je to především věk pacientů a s ním spojená přítomnost komorbidit. Karcinom prostaty v řadě případů probíhá indolentně, je to onemocnění, které se vyznačuje citlivostí na hormonální léčbu. Naopak citlivost na cytotoxické léky je relativně nízká. Z hormonálních přípravků se používají zejména LHRH analoga čili ablativní hormonální léčba, částečně léčba kompetiční. Systémová léčba lokalizovaného karcinomu prostaty může být adjuvantní nebo neoadjuvantní. Může se kombinovat s radioterapií konvenčními dávkami nebo s radioterapií vysokými dávkami, méně důkazů máme pro kombinaci s chirurgickou léčbou. Nyní se zkouší hormonální chemoterapie a cílená léčba, důležitým parametrem je délka léčby. Studie, která zatím ovlivňuje naší praxi nejvíce, je studie EORTC 22863, která začala již v devadesátých letech. Nemocní s nádory vysokého rizika byli léčeni standardní radioterapií a byli randomizováni mezi tři roky adjuvantní léčby goserelinem nebo observaci. V obou dvou ramenech studie je vidět, že převažovali úmrtí na jiné příčiny než na karcinom prostaty. V této studii se ukázalo, že podání hormonální léčby, statisticky i klinicky významně snižuje počet recidiv a prodlužuje přežití. Další studií je studie RTOG 9408, doba trvání léčby zde byla čtyři měsíce, tedy kratší než v předešlé studii. Celkové přežití zde bylo menší, nebylo patrné u nemocných s nízkým rizikem, nejvýznamnější bylo u nemocných se středním rizikem. Tato studie sledovala vliv délky antiandrogenní léčby, randomizovala mezi samotnou radioterapii, antiandrogenní léčbu 3 měsíce a 6 měsíců. Je zde patrno, že počet recidiv i úmrtí na karcinom prostaty se progresivně snižuje s délkou adjuvantní léčby. Je tedy vidět, že délka léčby zde hraje svou roli. Další léčbou, která byla testována v kombinaci s lokální léčbou, je chemoterapie. Karcinom prostaty je nádor, který je spíše chemorezistentní. Jedna ze studií, která prokázala význam chemoterapie u nemocných s hormonálně naivním karcinomem prostaty, nezařazovala nemocné pouze s metastatickým karcinomem prostaty, ale i nemocné s vysoce rizikovým lokalizovaným karcinomem prostaty. V této studii, STAMPEDE, bylo však méně pacientů bez vzdálených metastáz, zdá se, že efekt přidání docetaxelu nebyl markantní. Metaanalýza studií u lokalizovaného karcinomu prostaty naznačuje, že přidání docetaxelu u nemocných s lokalizovaným karcinomem zlepšuje dobu do progrese bez efektu na přežití.

  • Systémová léčba hormonálně senzitivního metastatického karcinomu prostaty
  • MUDr. Michaela Matoušková

Endokrinní manipulace u karcinomu prostaty může být nasazena časně nebo odloženě, podávána intermitentní nebo kontinuální formou. Blokáda androgenních signálů navozuje apoptózu nádorových buněk citlivých vůči tomuto léčebnému vlivu. U hormonálně senzitivního onemocnění je poměrně jednoduché to, jak ovlivnit hypothalamo-hypofyzární osu. U metastatického kastračně refrakterního onemocnění je situace daleko složitější. Základní metodou léčby byla orchiektomie, která byla až donedávna metodou volby, zejména u pacientů, kterým hrozila léze míšní. Tato metoda navodí velice rychlý pokles ke kastračním hladinám, je však spojena s psychickou deprivací pacientů, je to nevratný výkon. V současné době je v zemích EU touto metodou léčeno méně jak 10 % pacientů, zbytek pacientů je léčen některou z forem farmakoterapie. V medikamentózní léčbě se používají LHRH analoga nebo LHRH antagonisté. Principem léčby je navození kastračních hladin testosteronu, tedy hladin menších než 0,7 nmol/l. Ve skupině LHRH analog máme k dispozici několik přípravků a jednoho LHRH antagonistu. Při podání agonistů dojde k tomu, že se vyčerpají a poté zpětně vazebně navodí hladiny testosteronu, pokud podáme blokátory, jež působí přímo a jsou srovnatelné s chirurgickou kastrací. Pokud kastrací docílíme velmi nízké hladiny testosteronu a dojde k poklesu PSA pod 0,2, pak je tento efekt spojen s daleko lepším přežitím ve srovnání s pacienty, u kterých nedojde k tak významnému poklesu PSA. Další možnou skupinou v léčbě je podání antiandrogenů. Ty kompetitivně bojují o vazbu k androgennímu receptoru. Jejich výhodou je, že neklesají hladiny testosteronu ke kastračním hladinám. Jsou k dispozici ve dvou skupinách steroidní a nesteroidní. Jejich mechanismus účinku vede k atrofii prostaty. Vypadávají zde syndromy z nedostatku androgenů a mají dobrou odpověď k sekundární léčbě. Dnes tato skupina přípravků je určena pro pacienty, kteří mají špatný performance status, s výjimkou situací, kdy tyto přípravky potřebujeme podat v úvodu léčby LHRH analogy nebo k ovlivnění toxicity léčby. Kdy podat hormonální léčbu je velice složité, existuje několik studií, avšak žádná z nich nepotvrdila jednoznačný závěr. U nemetastatického onemocnění vede k ovlivnění nádorově specifické mortality, u M1 postižení k oddálení progrese a oddálení symptomů. Benefit časně zahájené léčby je především u pacientů s vysokým rizikem, kdy dochází ke snížení rizika po deseti letech v 6 %. Hormonální léčba je spojená s poměrně závažnými nežádoucími účinky, a pokud pacient tuto léčbu nepotřebuje, je zbytečné se do ní pouštět.