61. Výroční konference
České Urologické Společnosti ČLS JEP

22. 10. 2015, Clarion Congres hotel Olomouc

  • Satelitní symposium společnosti Astellas
  • Důležitá role urologa v mezioborové spolupráci v léčbě CRPC
  • prof. MUDr. Dalibor Pacík, Csc, Urologická klinika, Fakultní nemocnice Brno-Bohunice

Za poslední čtvrt století se změnil přístup k léčbě CP. Je to dáno především jeho časnou detekcí a novými možnostmi. Všeobecně je CP nejčastější nádorové onemocnění a také nejčastější příčina úmrtí na maligní nádory u mužů. CP je typický většinou pomalým průběhem onemocnění, kdy po dlouhou dobu probíhá nemoc bez příznaků. Přesto zbývá stále část pacientů, u kterých léčba selhává nebo, kteří mají onemocnění v době diagnosy v pokročilém stadium, diseminované, nevyléčitelné. Pro tyto pacienty jsou k dispozici nová řešení, která nejen zlepší kvalitu života pacienta, ale která život bez progrese onemocnění dokáží prodloužit. Role urologa i v případě pokročilého onemocnění byla, je a bude stále rolí klíčovou. Jak onemocnění progreduje, rozšiřuje a zasahuje nové orgánové systémy, se na péči o pacienta začíná podílet stále více odborných lékařů.1,2

Mezioborová spolupráce v péči o nemocné s karcinomem prostaty vždy byla a je důležitá. U většiny vyšetření a léčebných přístupů je více než jasné, který specialista vyšetření provádí nebo aplikuje léčbu. Urolog je pro pacienta s karcinomem prostaty důležitým průvodcem jeho onemocněním od začátku do konce; provádí urologická vyšetření a vede lokální/systémovou léčbu pacienta s karcinomem prostaty; odesílá pacienty k dalším odborníkům pro vyšetření či léčbu a spolupracuje s nimi; v jeho kompetencích je lokální chirurgická léčba se snahou pacienta vyléčit; sleduje pacienta po lokální léčbě; spolupracuje s radioterapeutem v indikacích a konkomitantní, neoadjuvantní/adjuvantní hormonální léčbě; indikuje standardní hormonální terapii (ADT), která zůstává hlavní hormonální léčbou; léčí urologické komplikace v celém průběhu onemocnění (hematurie, retence moči atd.). Urolog má ve fázi pokročilého onemocnění karcinomu prostaty výjimečné postavení. Indikuje hormonální léčbu a sleduje další vývoj onemocnění až do stadia kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Je to právě on, kdo zjistí, že se onemocnění stalo kastračně rezistentním. Urolog má šanci včasnou indikací nové léčby prodloužit pacientův život. Rozhoduje o ADT z pohledu času a režimu – časná vs. odložená, kontinuální vs. intermitentní. Včasné stanovení kastrační rezistence (progrese onemocnění navzdory kastračním hladinám testosteronu) zvyšuje pacientovu šanci být léčen novými účinnými léky, které prodlužují celkové přežití bez negativního vlivu na kvalitu života. Práce urologa je pro stanovení kastračně rezistentního karcinomu prostaty a úspěšnost další léčby zásadní.2

Hormonální terapie je stále hlavní terapií karcinomu prostaty. ADT má jednoznačně potvrzenou účinnost v mnoha klinických studiích. Základem ADT jsou LHRH agonisté/antagonisté (bilaterální orchiektomie). Antiandrogeny mají v léčbě karcinomu prostaty místo spíše v prevenci flare-up při iniciaci léčby LHRH agonisty. ADT je indikována u metastatického karcinomu prostaty v monoterapii; v kombinaci s radioterapií jako neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní léčba u středně (krátkodobé režimy) a vysoce rizikového karcinomu prostaty (dlouhodobé režimy); po selhání lokální léčby, ale i u kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC, mCRPC) zůstává ADT stále hlavní léčbou.2,3 ADT má pro přežití pacientů s karcinomem prostaty jednoznačný přínos, bohužel k progresi onemocnění dochází i navzdory pokračující ADT. Během relativně krátkého období (v řádu let) onemocnění progreduje, díky změnám na androgenních receptorech, do stadia CRPC.4,5 ADT je nadále indikována, i když je nádor kastračně rezistentní a není vhodné ADT vysadit. Dle EAU „jednoznačný důkaz pro přínos pokračování v ADT chybí, ale benefity převažují nad riziky; navíc klinické studie s novými léky byly realizovány u pacientů s pokračující léčbou ADT i ve stadiu CRPC“. ADT je také podmínkou úhrady nových léků ze zdravotního pojištění.

  • Definice CRPC dle EAU 2015 2:
Castrate serum testosterone < 50 ng/dL or 1.7 nmol/L plus either;
Biochemical progression: Three consecutive rises in PSA 1 week apart resulting in two 50% increases over the nadir, with PSA > 2 ng/mL or
Radiological progression: The appearance of two or more new bone lesions on bone scan or enlargement of a soft tissue lesion using RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [822]. Symptomatic progression alone must be questioned and is not sufficient to diagnose CRPC.

Úloha antiandrogenů se v definici CRPC změnila. Ještě v letech 2011-2013 bylo použití antiandrogenů podmínkou pro definici CRPC, nyní už to neplatí. Vědecké studie přinesly informace, že úloha antiandrogenů se stává víceméně okrajovou a limitovanou.2 Existují různé náhledy na nasazení antiandrogenů v terapii po selhání ADT. Pro nasazení konvenčních antiandrogenů hovoří dobrá snášenlivost a PSA odpověď u některých pacientů. Na druhou stranu proti jejich nasazení hovoří, že nejsou podmínkou pro definici CRPC, nejsou podmínkou ani pro léčbu novými léky po selhání ADT nebo pro léčbu docetaxelem a novými léky po něm. Nemají vliv na celkové přežití. Kdežto nové látky, jako je enzalutamid a abirateron prodlužují celkové přežití pacientů po selhání ADT bez progrese onemocnění. Toto potvrzuje například i studie TERRAIN.6,7

Ve studii TERRAIN byly pacienti s progredujícím mCRPC (n = 375 mužů) randomizováni do dvou skupin. Jedna skupina dostávala bikalutamid (n = 191) a druhá skupina dostávala enzalutamid (n = 184). Primárním cílem studie byla doba přežití bez progrese onemocnění. Statisticky významná byla doba přežití bez progrese onemocnění (p˂0,0001); u pacientů léčených enzalutamidem 15,7 měsíců vs. 5,8 měsíců u pacientů léčených bikalutamidem. Podle hazard ratio (poměr rizik) měli pacienti léčení enzalutamidem o 56 % nižší riziko progrese onemocnění než pacienti léčení bikalutamidem.6,7

V péči o onkologicky nemocné pacienty je klíčová diagnostika a léčba. Platí to stejně tak u karcinomu prostaty. mCRPC jako pokročilé onemocnění je třeba diagnostikovat včas. Pacienty s CRPC je třeba aktivně vyhledávat, aby mohli být zavčas léčeni. Lékaři v České Republice budou mít brzy k dispozici abirateron a enzalutamid i v prechemoterapeutické indikaci. Pokud jsou pacienti asymptomatičtí, budou moci být léčeni enzalutamidem/abirateronem ihned po selhání ADT. Symptomatičtí pacienti mohou mít prospěch z léčby docetaxelem a následně z léčby novými hormonálními léky.

Základem pro úspěšnou a komplexní léčbu nemocných s karcinomem prostaty je mezioborová spolupráce v péči o nemocné s mCRPC, role urologa zde nicméně stále zůstává nepostradatelnou.

  • Kontroverze v léčbě CRPC – pohled onkologa a urologa
  • prim. MUDr. Jana Katolická, Ph.D., Fakultní nemocnice u Sv. Anny, Brno; MUDr. Otakar Čapoun, Ph.D., Urologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Historicky je kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) považován mezi urology a onkology za kontroverzní téma. Ještě v nedávné minulosti byl kastračně rezistentní karcinom prostaty považován za neléčitelný či nevyléčitelný. Onkologové se snažili hlavně o zlepšení kvality života pacienta, snížení bolestivosti a o zlepšení symptomů. V současné době se situace změnila. K dispozici jsou nové molekuly, nové hormonální preparáty, které se podávají u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) po selhání cytostatické léčby docetaxelem. Docetaxel se stále podává jako lék první linie. Významná část současného výzkumu se soustředí na nemetastatického pacienta s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s rostoucí hodnotou prostatického specifického antigenu (PSA). Za posledních deset let se provedla řada studií fáze III, které se zabývaly efektivitou léků u populace mCRPC. Studována byla cytostatika (doxetaxel, cabazitaxel) a antiandrogeny, objevila se imunoterapie a léčba radionuklidy.8,9

Je vůbec možné odhadnout prognózu u pacienta, který vstupuje do fáze kastračně rezistentního karcinomu prostaty? Prognóza by patrně měla být lepší, je-li pacient léčen v terciárním onkologickém centru10; určitou výhodu mají pacienti zařazení do klinických studií v tom, že jsou velmi pečlivě sledováni. Bylo prokázáno, že celkové přežití pacientů zařazených do studií je statisticky lepší u pacientů s horší prognózou, ale jenom v prvním roce sledování.11 Metastázy jsou hlavním parametrem přežití u CRPC. Pacienti, kteří nemají v době diagnózy CRPC metastázy a nemají metastázy ani při následujících kontrolách přežívají výrazně déle než pacienti, kteří buď při stanovení diagnózy metastázy mají, nebo se během následujících kontrol u nich metastázy vyvinou.12 Prognóza u pacientů, u kterých se zahajuje hormonální léčba, se dá odhadnout podle odpovědi hladiny PSA na léčbu. Špatná prognóza je u pacientů, u kterých nedojde k poklesu hladiny PSA pod 4 ng13 a také u pacientů, kteří mají rychlou progresi onemocnění. U těchto pacientů se doba přežití výrazně krátí.14

Proč by měl pacienta s CRPC i nadále léčit urolog? Urolog je tím specialistou, se kterým má pacient první kontakt a od kterého se dozvídá svou diagnózu; provádí biopsii a může zahájit první linii hormonální léčby. Urolog má pacienta ve své péči dlouhou dobu a velmi dobře ho zná; zná jeho zvyky, koníčky, rodinné zázemí, ví co je pro daného pacienta důležité. Je prokázáno, že pacient při dlouhodobé léčbě svému lékaři plně důvěřuje.15 Urolog má k dispozici tabletovou formu terapie. Z hlediska plátce má urolog i nižší náklady na léčbu pacienta. Na druhou stranu urolog má omezenou dostupnost nových léků – pro řadu z nich platí preskripční omezení a jsou dostupná pouze v onkologických centrech, nemá k dispozici onkologický stacionář, má nižší rozpočet na léčbu a chybí mu interní náhled - řadu věcí „neřeší“ případně odkládá na později (např. nárůst hladiny glykémie při podávání prednisonu atd.). Objevily se práce o tom, zda by radikální prostatektomie u metastatického CP nemohla mít také pro pacienty určitý přínos - koncept cytoreduktivní prostatektomie. Data zpracované z registru SEER ukazují, že pacienti v M1 stadiu, kteří podstoupili radikální léčbu, měli delší dobu přežití, oproti těm, kteří radikálně léčeni nebyli. 19,20 Je otázkou, zda se tento postup stane standardním či nikoli. Urologové nechtějí zůstat pozadu a chtějí si nechat své metastatické pacienty.

V minulosti se léčba CRPC odvíjela od chemoterapie, a zde je pro změnu nezastupitelná role onkologa. V 80. a 90. letech 20. století chybělo účinné cytostatikum, které by ovlivnilo medián doby přežití pacienta a celkovou odpověď na léčbu. Medián přežití pacienta se pohyboval kolem 6 - 10 měsíců a celková odpověď na léčbu byla v rozmezí 6 - 8%.16,17 Očekával se tehdy pouze klinický přínos, kdy docházelo ke snížení indexu bolesti a zlepšení klinického stavu pacienta. Toho byli onkologové schopni dosáhnout i pomocí symptomatické léčby. V současnosti je jasnou indikací chemoterapie symptomatický CRPC. Mezi nejčastěji uváděné symptomy se řadí bolest, kostní komplikace způsobené metastázemi, lymfedémy, retence moči, dušnost, anemický syndrom, únava, anorexie, slabost, sexuální dysfunkce, úbytek hmotnosti a omezená mobilita. Doba přežití je u mCRPC závislá na míře rizika onemocnění, které je hodnoceno bolestí, množstvím viscerálních metastáz, přítomností anémie a kostní progresí. Pacienti s nízkým rizikem (malý počet metastáz, ale bez viscerálních metastáz) u mCRPC mohou přežívat poměrně dlouho, okolo 26 měsíců. Kdežto pacienti, kteří mají vysoké riziko (viscerální metastázy, anémie, bolest, postižení kostí) přežívají okolo 12 měsíců. V roce 2004 se objevila cytostatika 3. generace, v čele s docetaxelem. Docetaxel jako první cytostatikum prokazatelně prodloužil dobu přežití nemocného a ovlivnil celkovou kvalitu jeho života. Významně ovlivňuje bolest a hladinu PSA. Mezi jeho nejčastější nežádoucí účinky patří únava (5%), febrilní neutropenie 3%, periferní neuropatie 2%. V současnosti je k dispozici další látka z této skupiny a to cabazitaxel, který má prokazatelný benefit po léčbě docetaxelem, kdy prodlužuje dobu přežití pacienta. Cabazitaxel je chemoterapie a má celou řadu nežádoucích účinků. Nejvíce život ohrožující je febrilní neutropenie, další jsou zažívací obtíže – průjem, nauzea, zvracení. Únava a bolesti zad souvisí pravděpodobně spíše se základním onemocněním, než s podáním cabazitaxelu. Trendem poslední doby se stává posun chemoterapie už do indikace hormonálně senzitivního metastatického karcinomu prostaty. Data ze studie CHAARTED ukazují přínos v přidání chemoterapie (docetaxel) do kombinace s hormonální terapií (ADT) na začátku léčby. To vede ke zvýšení celkového přežití pacientů s metastatickým kastračně senzitivním CP ve vysokém riziku (s velkým rozsahem metastáz – s viscerálními metastázemi a/nebo se 4 a více kostními metastázami, z toho minimálně jedna mimo pánev a páteř) až o 17 měsíců v porovnání s pacienty léčenými pouze ADT.18 Je třeba si uvědomit specifičnost této skupiny pacientů a to, že tento režim (ADT + docetaxel) nelze podat všem nemocným.

Antiandrogeny v léčbě mCRPC poskytují pacientovi benefit v několika indikacích. Zejména je to v pre-chemoterapeutické indikaci, to znamená podání enzalutamidu a abirateronu (v kombinaci s prednisonem u chemoterapie-naivních mCRPC) ještě před podáním doxetaxelu. Přínos pro pacienta je v oddálení doby podání chemoterapie, prodloužení doby do radiologické progrese a prodloužení doby celkového přežití. Další benefit je po chemoterapii docetaxelem (enzalutamid, abirateron v kombinaci s prednisonem), kde dochází k prodloužení celkového přežití, k prodloužení přežití bez progrese onemocnění, k prodloužení doby do vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým onemocněním, k ústupu symptomů (bolest, únava) a ke zlepšení funkčního stavu.21 Dlouhodobé podávání enzalutamidu může, u vhodně zvolených pacientů, prodloužit dobu celkového přežití. Pacienti, kteří mají z této terapie užitek, jsou pacienti v dobrém klinickém stavu, s žádnou nebo jen s malým počtem metastáz v játrech, s malým množstvím postižení kostí. Dlouhodobé podávání enzalutamidu vede ke zlepšení kvality života nemocného.

Výhodou nových antiandrogenů podávaných před chemoterapií je komfort léčby a výhodnější bezpečnostní profil než má chemoterapie. Je známé, že použití antiandrogenů před chemoterapií má lepší účinnost než jejich podání až po chemoterapii. Ve studii s abirateronem nasazeným po docetaxelu, bylo evidentní, že třetina pacientů vykazovala primární rezistenci na léčbu abirateronem.22 Řada nežádoucích účinků, které pacient po chemoterapii vykazuje, plyne z ní samotné (neutropenie, únava, nauzea, zvracení, průjem, neuropatie, periferní edém atd.). Nejčastější nežádoucí účinky, které se vyskytují při léčbě novými antiandrogeny, mají původ v tom, jak onemocnění postupuje (únava, bolesti zad a kloubů). Až periferní otoky mají příčinu v léčbě antiandrogeny.23 Léčba je pro pacienta komfortnější, s lepším bezpečnostním profilem. Mezi nežádoucí účinky, které jsou specifické pro abirateron se řadí hypertenze, hypokalémie, tachykardie, fibrilace síní, periferní otoky a únava. Nežádoucí účinky typické při použití enzalutamidu jsou únava, bolest svalů a hlavy, průjmy a návaly horka. U predisponovaných jedinců se mohou objevit i epileptické záchvaty. Záchvaty v anamnéze pacienta jsou proto kontraindikací pro použití enzalutamidu. Je důležité vědět komu enzalutamid předepisujeme a znát pacientovu anamnézu.

Bolest zásadně ovlivňuje kvalitu života pacienta s metastázemi v kostech. Antiandrogeny bolest dokážou efektivně ovlivnit a prodloužit tak dobu do užití opiátů pacientem.21 Sledovaným parametrem je také vliv antiandrogenů po docetaxelu na ústup únavy. Abiroteron dokáže oddálit dobu do progrese únavy.24 Enzalutamid použitý před chemoterapií redukuje riziko radiografické progrese nebo úmrtí pacienta o 81 %. Benefit užití enzalutamidu po chemoterapii je i v prodloužení doby do progrese bolesti.25 Enzalutamid i abirateron signifikantně zlepšují symptomy kostního postižení u mCRPC po docetaxelu v porovnání s placebem nebo s placebem + prednisonem, zmírňují bolesti, oddalují progresi bolesti a prodlužují dobu do vzniku kostních komplikací.26 Kortikoidy mají svou roli v léčbě CRPC v kombinacích s cytostatiky (docetaxelem, cabazitaxelem) a v kombinaci s abirateronem. Enzalutamid jako jediný podporu kortikoidu i v léčbě pokročilejšího onemocnění nepotřebuje.

Na léčbu antiandrogeny se může vyskytnout rezistence. Přibližně jedna třetina pacientů má primární rezistenci na abirateron po chemoterapii.22 Podobně asi jedna třetina pacientů vůbec nereaguje na léčbu enzalutamidem, jedna třetina má dlouhodobou a trvalou odpověď a u třetiny je dobrá odpověď na léčbu s pomalým nárůstem PSA.27 Pacient bude pravděpodobně rezistentní na léčbu novými antiandrogeny, byla-li jeho odpověď na primární hormonální léčbu krátká; pokud jsme objevili splice varianty androgenního receptoru; pokud se nedostaví odpověď na léčbu po třech měsících anebo byl-li pokles PSA v prvním měsíci léčby menší než o 50 %.28 Splice varianty se ve zdravé tkáni nevyskytují. Nalezneme je ve vzorcích CRPC. Například splice varianta adrenergního receptoru V7 je zodpovědná za růst nádoru i bez přítomnosti androgenů.29,30,31,32 Pacienti, u kterých splice varianta 7 zjištěna nebyla, odpovídají na léčbu mnohem lépe, než pacienti se zjištěnou V7.33 U pacientů se splice variantou máme možnost nasadit chemoterapii, kde je prokázáno, že doba do progrese onemocnění a doba celkového přežití je delší a není ovlivněna splice variantou androgenního receptoru.

Další otázkou může být léková forma podávané terapie. Nemocný dostane léky buď intravenózní injekcí/infuzí a distribuce na místo určení je velmi rychlá anebo jsou k dispozici tablety. Tabletová forma to má složitější. Tableta se musí rozpadnout, rozpustit, vstřebat ze zažívacího traktu, kde může být vlivem potravy, genetiky, jinými léky atd., ovlivněno vstřebávání, farmakokinetika, biotransformace a distribuce. Tabletová forma léčby je však ekonomičtější, odpadá ředění, skladování, práce sestry a lékaře, kteří mají více času na pacienta. Pacienti preferují spíše tablety. Hlavní hledisko pacienta je jeho pohodlí a zachování běžného stylu života. Pacienti jsou ve svém prostředí, pobyt v nemocnici je zkrácený, nedostávají se do kontaktu s úzkostí a potížemi jiných pacientů, neztrácejí své soukromí a mají nižší počet návštěv v ambulanci. Snahou lékařů je poskytnout pacientovi takovou léčbu, aby se co nejvíce zlepšila kvalita jeho života. Hodnocení kvality života je v současné době standardem v klinických studiích.

Léčba nemetastatického CRPC je v současnosti problém. Pacienti mají progresi PSA bez známek metastáz (radikální prostatektomie, biochemický relaps), po ADT hladina PSA stále stoupá. Ukazuje se, že přibližně 30 % pacientů s nemetastatickým CRPC bude mít do dvou let metastázy, pak teprve se zahájí hormonální léčba v prechemo indikaci nebo chemoterapie. V současnosti probíhají studie právě u pacientů s nemetastatickým CRPC.

U léčby metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty jsou onkologové a urologové ve vzácné shodě a tou je mCRPC léčit. Společnými silami dokáží prodloužit přežití pacienta, zlepšit jeho kvalitu života a zajistit mu komfortní formu léčby šité na míru.

Reference:
1. www.svod.cz
2. Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU 2015
3. Modrá kniha ČOS – 21. Aktualizace platná od 1.9.2015
4. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004; 25: 276-308
5. Hu r et all. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5: 753-764
6. Heidenreich et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5049).
7. NCTO1288911
8. Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev. 2014;1-12.
9. Beer TM, et al. J Clin Oncol. 2014;32 (suppl 4; abstr LBA1^).
10. Cnacer Treatment Centres of America
11. Unger 2013
12. Asfhar 2015
13. Hussain 2006
14. Halabi 2014
15. Schulman 2007
16. Eisenberg et Abrams, 1988
17. Yagoda et Petrylak, 1993
18. Sweeney C, et al. J Clin Oncol. 2014;32(5s): Abstract LBA2
19. Culp 2014
20. Heidenreich 2015
21. Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)
22. De Bono, 2011, COU-AA-301
23. Rathkopf 2014
24. Sternberg 2012
25. Fizazi K, et al. Presented at ESMO 2012; Oral presentation 896O
26. Logothetis et al. Lancet Oncol 2012: 2012; 13: 1210–17
27. Rathkopf 2013
28. Loriot 2015
29. Shafi AA et al. Pharmacol Ther. 2013 Dec;140(3):223-38.
30. Watson PA, et al. PNAS 2010;107:16759–65.
31. Hu R, et al. Cancer Res 2009;69:16–22.
32. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64
33. Antonarakis E et al, ESMO 2014 (abstract 7980)