XL. Brněnské onkologické dny
a XXX. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky

27. 4. 2016 - 29. 4. 2016, Brno, Výstaviště

Na letošních Brněnských onkologických dnech proběhlo zajímavé satelitní symposium věnované zcela problematice C61. S laskavým svolením společnosti Astellas přinášíme záznam tohoto interaktivního sympózia i všech odpovědí na položené otázky – včetně těch na které se v průběhu sympózia nedostalo.

  • Satelitní symposium společnosti Astellas
  • Předsedající: J. Fínek, L. Petruželka, J. Katolická (Plzeň, Praha, Brno)
  • Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.
  • Péče o pacienty s mCRPC v datech

Celosvětově stoupá počet pacientů s maligními nádory. Tento nárůst nově diagnostikovaných zhoubných novotvarů u pacientů jde ruku v ruce s novými, stále se zlepšujícími diagnostickými metodami, které lékaři používají. V České republice bylo v roce 2013 nově diagnostikováno přes 80 000 pacientů se zhoubnými novotvary. Procento zhoubných novotvarů prostaty (CP) není a nebylo zanedbatelné (8%). Ve stejném roce na nádory zemřelo něco přes 27 000 pacientů. 5 % z nich tvořili pacienti s nádorem prostaty.1

Data z roku 2009 ukazují, že největší incidence a zároveň mortalita patří nádorům plic a slinivky břišní. U ostatních nádorů se dá říci, že s rozvojem nových diagnostických metod vzrůstá (i několika násobně) incidence, ale mortalita nikoli.2 Data z Národního onkologického registru z let 2007-2013 ukazují průměrný meziroční nárůst incidence CP těsně pod 5 %, nárůst mortality u CP o 2% a nárůst prevalence CP v populaci o téměř 11%.3 V porovnání s rokem 1977 vzrostla incidence CP o 89%, ale mortalita pouze o 6,8%. CP je onemocněním vyššího věku, věkový průměr pacientů je 68-69 let. Nicméně, ani diagnóza CP u pacienta mladšího 50 let není výjimkou. CP je nádorem relativně dobře léčitelným, 5 leté relativní přežití pacientů tvoří 92,2%, pro představu například u nádorů slinivky je to pod 10 % a u nádorů plic se pohybujeme těsně nad hranicí 10 %.1 Celkově (stadia I-IV) probíhá primární léčba pacientů s CP v téměř 70 % v Komplexních onkologických centrech (KOC). Nicméně, podíváme-li se pouze na stadium IV, jedná se jen o 60 %. S příchodem nových inovativních léků, kde je léčba převážně vázaná na KOC, lze očekávat, že se podíl pacientů ve stadiu IV léčených v KOC zvýší.3

S pokročilostí onemocnění se na pacienta „nabaluje“ stále více odborností: praktický lékař (provede stanovení PSA), urolog, patolog, radiolog, radioterapeut, klinický onkolog, nukleární medicína, algesiolog, ortoped a v neposlední řadě to může být také psycholog. V péči o pacienty s mCRPC jsou hlavními specializacemi urolog a klinický onkolog/radioterapeut.

Otázka, kde hledat pacienty s mCRPC, je rozporuplná. Pacienti jsou rozprostření mezi ambulantní urology, regionální onkologická pracoviště, urologické kliniky, onkologické kliniky a KOC. Otázka, kde by měl pacient s mCRPC být, je ještě rozporuplnější.

Dostupnost nových, velice nákladných léků pro pacienty s mCRPC je v důsledku regulací plátců omezena na Komplexní onkologická centra. Pacienti indikovaní pro tuto léčbu jsou ale povětšinou v péči urologických ambulancí. To je svým způsobem logické, protože urolog je pro pacienta s CP vlastně průvodcem onemocněním – diagnostikuje, léčí, má pacienta v péči mnoho let. Po selhání ADT by měl urolog konzultovat další péči o pacienta s KOC, kde je ve spolupráci s urologem pacientovi nabídnuta léčba s využitím všech dostupných léčiv a cílem maximálně prodloužit celkové přežití a zachovat kvalitu života. Předpokladem tohoto je tedy vzájemná úzká spolupráce ošetřujícího urologa a onkologa (KOC).

  • Prof. MUDr. Jindřich Fínek, PhD, MHA
  • Pre-chemo léčba ARTA: nový léčebný segment

Pokrok onkologické léčby v posledním desetiletí je značný. Lékaři mají k dispozici mnoho nových léčebných postupů a řada onkologických chorob se tak stává tzv. chronicky léčitelná. Dochází také ke změnám v léčbě mCRPC. Lékaři jsou nyní schopní pacientům nabídnout řadu nových léků, které nejen prodlužují celkové přežití, ale umožňují také zachovat příznivou kvalitu života nemocných.

eau_graf crpc_graf

Otázkou se stává jaký léčebný postup v jaké fázi onemocnění použít. Rozhodujícím je najít optimální místo pro daný léčebný postup/medikament v léčbě pacienta a jeho profitu z něj. Tím místem se ukazuje být okamžik, kdy je pacient ještě asymptomatický, ale začíná být kastračně rezistentní s latentními metastázami. Vodítkem může být vzrůstající hladina PSA a radiologická progrese. Zde je třeba, aby se lékař rozhodl, zda vyčká na symptomy, a pak pacientovi nasadí chemoterapii anebo zda ihned nasadí nové hormonální léky. U každého pacienta je rozhodnutí o léčbě individuální, řídí dynamickou onemocnění a tím, jakou léčbu pacient preferuje.

Standardem chemoterapeutické léčby mCRPC je docetaxel. Léčba docetaxelem je poměrně agresivní, spojena s výskytem toxicity a s negativním dopadem na kvalitu života pacienta. Aplikace je spojená s nutností docházet do nemocnice. Konkomitantně se podávají kortikosteroidy. Právě s příchodem nových léků tzv ARTA (androgen receptor targeted agens) se mění pozice docetaxelu v léčbě u chemonaivních pacientů s mCRPC po selhání ADT. Nové ARTA léky jsou podle registračních studií PREVAIL a COU-AA-302 indikovány pro asymptomatické nebo mírně symptomatické pacienty po selhání ADT terapie. Léky ARTA umožňují léčit pacienta s mCRPC již v pre-chemo indikaci, mají příznivý bezpečností profil bez negativního dopadu na kvalitu života a spíše kvalitu života dále zlepšují. Jejich léková forma v podobě tablet nevyžaduje docházení do nemocnice, pacient „se léčí doma“. Není zde nutné současné podávání kortikosteroidů, což je jejich výhodou. Pacienti s mCRPC jsou převážně starší polymorbidní a polymedikovaní pacienti, a k tomu je třeba při rozhodování o léčbě přihlížet.4,5,6,7

Mezi ARTA léky patří účinné látky enzalutamid a abirateron. Enzalutamid prodlužuje celkové přežití a přežití bez progrese onemocnění (registrační studie PREVAIL), dokáže významně oddálit iniciaci chemoterapeutické léčby, má velmi příznivý bezpečnostní profil bez specifických nežádoucích účinků spojených s mechanismem jeho účinku a bez potřeby speciálního sledování pacientů. Zlepšuje kvalitu života pacientů.6,8 Pacient vhodný pro léčbu enzalutamidem musí splňovat několik kritérií. Musí splňovat definici CRPC (CRPC je definován kastračními hladinami testosteronu (< 50 ng/ml; 1,7 nmol/l) a jedním z následujících kritérií - biochemickou progresí: tři následné vzestupy PSA (při PSA > 2 ug/l) v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir; nebo radiologickou progresí: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkaních podle RECIST).4,9 Dále pacient musí být asymptomatický nebo mírně symptomatický, má metastatické onemocnění a má progresi onemocnění dle protokolu studie PREVAIL (shodné s definicí CRPC). Pacient musí být 4-6 týdnů po vysazení antiandrogenů pro vyloučení syndromu z vysazení, a musí pokračovat v ADT (LHRH analogy) nebo být po orchiektomii.6,8,9,10 Ukončení léčby přípravky skupiny ARTA je u každého pacienta zcela individuální. Obecně se léčba ukončuje, pokud dojde k progresi onemocnění nebo při intoleranci léčby. Zde je rozhodující klinický stav pacienta. Dle protokolu studie PREVAIL je léčba enzalutamidem indikována do potvrzené radiologické progrese nebo skeletální příhody, kdy by další léčba měla být iniciována současně při ukončení léčby enzalutamidem. 5,6,10 Za progresi onemocnění u CP je považována progrese PSA. PSA je orientačním markrem aktivity onemocnění a vzestup hladiny PSA není důvodem pro ukončení léčby ARTA léky. Progrese onemocnění u mCRPC je nutné potvrdit zobrazovacím vyšetřením. Důvod pro ukončení léčby ARTA léky by měla být kromě PSA progrese také progrese klinická nebo objektivní progrese onemocnění dle radiologického vyšetření.4,6,10,11

  • MUDr. Jana Katolická, PhD.
  • Přínos a rizika nových ARTA léků u pacinetů s mCRPC

Rozvoj lékařských věd přinesl nové léky s novými mechanismy účinku. Podstatou vzniku CRPC jsou změny androgenního receptoru na molekulární úrovni. To je klíčovým mechanismem progrese tohoto onemocnění. Nové ARTA léky jsou díky svému mechanismu účinku novou léčebnou možností pro nemocné s mCRPC, protože na rozdíl od konvenční ADT terapie jsou účinné i za přítomnosti změn androgenních receptorů. 12,13 Pacienti s mCRPC jsou typicky polymorbidní, polymedikovaní pacienti vyššího věku. Jsou u nich tedy specifické požadavky na léčbu. Léčba by měla být bezpečná s pozitivním vlivem na celkové přežití, na dobu do progrese onemocnění a na kvalitu života. Léčba by měla probíhat pokud možno v domácím prostředí (p.o., ideálně 1x denně).

Data ze studie PREVAIL ukazují, že enzalutamid prodlužuje celkové přežití a redukuje riziko úmrtí v pre-chemo indikaci u všech sledovaných skupin pacientů (˂75 let i ≥ 75 let, celý svět, pacienti s viscerálním onemocněním i bez (játra a/nebo plíce)). 6,14 Enzalutamid prodlužuje dobu přežití bez radiologické progrese a riziko úmrtí i u pacientů s viscerálními metastázemi. 14 Tento lék také významně snižuje hladiny PSA u nemocných. 6 Pro pacienta s karcinomem je kvalita života zásadním faktorem. Enzalutamid v pre-chemo indikaci významně prodlužuje dobu do zhoršení kvality života pacienta. 15 Enzalutamid má velmi příznivý bezpečnostní profil. Nežádoucí účinky stupně 3 a více se sice vyskytují ve více než 40 %, ale podstatná je zde doba do jejich vzniku. A to je dlouhých 22 měsíců. Pro srovnání ve skupině placebo se nežádoucí účinky stupně 3 a více vyskytly ve 37 % a doba do jejich vzniku byla 13 měsíců. 6 Druhá účinná látka z této skupiny – abirateron – v pre-chemo indikaci významně prodlužuje dobu do progrese bolesti při onemocnění (studie COU-AA-302). 16 Abirateron má podobný bezpečnostní profil jako enzalutamid. Nežádoucí účinky jsou zde spíše spojené s excesem mineralokortikoidy spojeným s mechanismem účinku. 16 ARTA léky rozšiřují léčebné možnosti pacientů s mCRPC, mají dobrou toleranci a bezpečnostní profil, podávají se perorálně, nemusejí se kombinovat s kortikosteroidy, prodlužují celkové přežití pacientů s mCRPC a dobu do zhoršení kvality života pacienta a také dobu do nutnosti nasazení chemoterapie.

Důležitou se u pacientů s mCRPC stává otázka podávání kortikosteroidů. Dají se přirovnat k úsloví o dobrém sluhovi a zlém pánu. Zmírňují nežádoucí účinky chemoterapie či hormonální léčby, zlepšují kvalitu života, redukují symptomy nádorového onemocnění a mají pozitivní vliv na bolest, únavu, nechutenství, nauzeu atd. U mCRPC jsou podávány v malých dávkách, ale dlouhodobě. A právě dlouhodobé podávání kortikosteroidů je spojeno s mnoha nežádoucími účinky. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří například edém, bolesti svalů, hyperglykémie, diabetes, osteoporóza, ztráta svalové hmoty, katarakta, nárůst tělesné hmotnosti. Mezi nemoci citlivé na nežádoucí účinky spojené s kortikosteroidy jsou diabetes, hypertenze a hyperlipidemie. Tyto nemoci se mohou dlouhodobým užíváním kortikosteroidů zhoršovat.17,18,19,20,21 S kortikosteroidy jsou spojeny také možné mechanismy progrese onemocnění mCRPC a vznik rezistence k ARTA lékům. Glukokortikoidní receptor reguluje velké množství genů, které jsou považovány za specifické pro signální cestu androgenních receptorů. U některých pacientů se exprese glukokortikoidních receptorů zvyšuje po ADT léčbě; pro aktivaci mutovaných androgenních receptorů stačí kortizol či glukokortikoidy v hladinách nižších než u pacientů v klinické praxi. Mutovaný receptor může být aktivován exogenními glukokortikoidy podávanými konkomitantně s abirateronem. Časná progrese při léčbě abirateronem může být vysvětlena promiskuitní aktivací AR steroidními metabolity jako např. glukokortikoidy. Aktivace glukokortikoidních receptorů kortikosteroidy může přispívat k vzniku rezistence na ARTA léčbu.22,23,24,25

Reference:
1. Národní onkologický registr – zhoubné novotvary (C00-C97)
2. Czech Cancer Care in Numbers 2009
3. Národní onkologický registr – zhoubné novotvary prostaty (C61)
4. Modrá kniha ČOS -22. aktualizace, platná od 1.3.2016 a předchozí verze
5. SPC Xtandi a Zytiga na www.sukl.cz
6. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33
7. Loriot Y, et al. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):509-21
8. SPC Xtandi na www.sukl.cz
9. Mottet at al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU 2016
10. PREVAIL study protokol
11. Kantoff P et al. N Engl J Med (2010) 363(5):411–2210
12. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25: 276–308
13. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64
14. Evans CP, et al. AUA 2014; Ústní prezentace PI-05
15. Loriot Y, et al. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):509-21.
16. Rathkopf DE, et al. Eur Urol 2014. 16(2):152–160.
17. Tannock et al. J Clin Oncol 1989;7(5):590-597
18. Dorff and Crawford et al. Annals Oncol 2012
19. Fossa et al. J Clin Oncol 2001;19(1):62-71
20. Santis M et al. Urology. Published online. Accepted 3.2.2016
21. Dorff and Craword et al. Ann Oncol. 2013 Jan;2(1):31-38
22. Ndibe Ch et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:6
23. Isikbay M et al. Horm Canc 2014. Published online:1 1March 2014.
24. Arora et al. Cell 2013. 155: 1309-1322.
25. Ferraldeschi R ate al. Clin Cancer Res. 2013.19(13):3353-3359.